SMARCA4（BRG1）是SWI/SNF复合体的中枢单位，通过染色质重塑编削基因转录。据报谈，SMARCA4胚系变异与各式恶性肿瘤联系。本文报告了首例骨外尤因赘瘤病例，患者是别称年青女性患者，捎带经下一代测序（NGS）说明的SMARCA4胚系致病变异（c.3546+1G>A）。这种变异也在患者眷属谱系中检出，包括患者姐姐——之前确诊患有高钙血症型卵巢小细胞癌，这是一种与SMARCA4突变高度关系的恶性肿瘤。尽管本文患者摄取了根治性手术和系管辖疗，包括VeIP（长春花碱、异环磷酰胺、顺铂）和VDC（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺）决策开云kaiyun.com，但患者仍因病情进展而物化。跟着NGS的应用，接洽东谈主员瞻望将来将会诊出更多SMARCA4突变病例。需要进一步接洽以揭示与这种致癌变异关系的挽救靶点。

背 景

开关/蔗糖非发酵（SWI/SNF）复合物通过染色质重塑编削基因转录，在编削基因抒发中起着关节作用。鉴于其紧要作用，SWI/SNF复合物的亚基已被浮松为东谈主类癌症的肿瘤阻碍因子。事实上，SWI/SNF复合物是东谈主类癌症中最常见的染色质编削复合物突变，在通盘病例中约有 20% 患者存在突变。SMARCA4位于19p染色体臂上，是SWI/SNF复合物的紧要构成部分，编码转录激活卵白BRG1。通过其ATPase活性，BRG1或者激活或阻碍转录。SMARCA4失活与多种癌症类型联系，举例肺癌、脑肿瘤、卵巢癌和胰腺癌。尤其是SMARCA4变异，包括胚系突变（43%）和体系突变（57%），皆被以为是高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT）的致病基因变异。

尤因赘瘤（ES）是一类主要发生在骨骼的小圆细胞肿瘤，是儿童和年青东谈主中第二大最常见的骨恶性肿瘤。骨外尤因赘瘤（EES）极为荒原，此前尚未有SMARCA4胚系致病变异患者患此病的纪录。本文先容了首例纪录在案的EES影响卵巢的病例，该病例发生在别称捎带SMARCA4胚系致病变异的年青女性患者中。

病 例

患者女，34 岁，转诊至韩国高阳国度癌症中心，其左卵巢有一个 7.8 cm大小的肿块。患者一级支属有卵巢癌眷属史，二级支属有胃癌和宫颈癌眷属史（图1）。首次CT扫描泄露主动脉旁淋凑趣肿大，指示有转换性病变。血清肿瘤象征物分析泄露碳水化合物抗原125（CA125，36.1 U/ml；参考领域，0-35 U/ml）略有升高，而癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原19-9（CA19-9）、甲胎卵白（AFP）和β-东谈主绒毛膜促性腺激素（b-HCG）水平仍在通常领域内。

▲图1 患者过火家东谈主的谱系。患者姐姐被会诊患有卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT)

转诊后，患者摄取了细胞减灭术，包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、阑尾切除术以及主动脉和盆腔淋凑趣活检（PLNB，图2A）。从左卵巢切除的肿瘤大小为 9.2x8.2 cm，泄露包膜滋扰，但无区域淋凑趣转换的字据。病理张望开始将肿瘤定性为分化不良的恶性间质细胞瘤，指示为Sertoli-Leydig细胞瘤。免疫组织化学染色后果撑捏这一定性，即PAX8、阻碍素、AFP和Sall4呈阴性，但Calretinin和CA125呈局部阳性。

▲图2 患者肿瘤的病理特征

术后CT扫描未发现残留肿瘤，患者摄取了 5 个周期的援救化疗，包括博来霉素、依托泊苷和煦铂（BEP）。可是，在临了一次化疗三个月后，CT扫描泄露盆腔内出现新的肿瘤病变，主动脉旁和盆腔多个淋凑趣肿大。进行了第二次细胞减灭术，病理学发现与恶性间质细胞肿瘤一致。免疫组化特征与原发肿瘤相配接近；可是，CD99染色呈阳性，并通过荧光原位杂交（FISH）说明EWSR1基因易位，撑捏尤因赘瘤的会诊（图2B-D）。由于患者确诊年齿较小且有眷属癌症病史，因此进行了一项涵盖 73 个基因的全面下一代测序（NGS）panel检测以识别胚系突变。该分析笃定了SMARCA4基因中的致病内含子变异（c.3546+1G>A），该突变自后也在患者父躬行上检出（图3A）。值得瞩方针是，患者姐姐之前被会诊出患有高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT，图3B），这种疾病与SMARCA4胚系突变密切关系，尽管患者的姐姐在会诊时莫得进行任何基因检测。接洽东谈主员取得了患者姐姐的肿瘤组织，通过Sanger测序证实了组织样本中存在探讨的SMARCA4致病变异（图3A）。

▲图3 患者眷属标本的后果

根据组织学会诊修改为骨外尤因赘瘤，患者摄取 7 个周期（5 个月）的长春花碱、异环磷酰胺和煦铂（VeIP）化疗，随后摄取 2 个周期（1 个月）的长春新碱、多柔比星和环磷酰胺（VDC）化疗（图4）。尽管进行了这些系管辖疗，但患者的病情仍捏续恶化，并在首次会诊 17 个月后因病情进展物化。

▲图4 临床程度示意图和肿瘤代表性CTy影像

讨 论

SMARCA4的胚系突变与多种恶性肿瘤联系，包括横纹肌样瘤易感详尽征2（RTPS2）和SCCOHT。此外，多项接洽已证实间充质恶性肿瘤与SMARCA4的胚系或体系变异之间存在关联，但这是首例报告的与SMARCA4胚系突变关系的骨外尤因赘瘤病例。尤因赘瘤是一种极为荒原且侵袭性的间叶性肿瘤，局限性疾病的 5 年总活命率约为 70%–80%，而转换性疾病的 5 年总活命率则下跌到 15%–30%。其病明白诊的分子界说是EWSR1或FUS基因与ETS转录因子基因眷属成员之一的和会。此外，尤因赘瘤的权贵特征是CD99的独到抒发，通常呈满盈性和强膜状情势。天然大大批尤因赘瘤病例发扬为原发性骨肿瘤，但骨外尤因赘瘤的发生尤其荒原。由于其不常见，因此针对骨外尤因赘瘤最有用的挽救政策和临床后果的接洽数目有限。可是，诓骗详尽数据库进行的总结性分析标明，骨外尤因赘瘤患者的预后与骨尤因赘瘤患者的预后并无权贵互异。因此，目下的临床指南主张对通盘类型的尤因赘瘤聘用调处的挽救政策。

分子和临床病理学接洽的最新进展促成了对未分化胸部恶性肿瘤的新分类的提议，将SMARCA4失活笃定为一种独到的疾病实体。值得瞩方针是，转录组数据的无监督档次聚类泄露，SMARCA4劣势型胸部赘瘤（SMARCA4-DTS）样本往往与SCCOHT和恶性横纹肌样瘤（MRT）齐集在通盘，后者是与SMARCA4胚系变异关系的代表性恶性肿瘤。此外，SMARCA4-DTS的病理特征以存在具有澄澈核仁的不黏连细胞为象征，与SCCOHT的特征以及本文病例患者中不雅察到的特征惊东谈主地雷同。此外，SMARCA4-DTS和SCCOHT关系的临床后果通常较差，这与本例患者对全身挽救的有限反应和侵袭性肿瘤行径相符。尽管需要更大的分子和病理数据集技能作念出最终决定，但这些不雅察后果利弊默示SMARCA4衰退可能充任紧要的致癌启开赴分，可能导致高度侵袭性的癌症表型，非论其剖解学发祥何如。

近来，东谈主们对SMARCA4劣势看成挽救靶点的探索产生了浓厚有趣有趣。接洽评释，SWI/SNF 复合物亚基的功能丧失会增强多梳阻碍复合物2（PRC2）信号通路的活性，从而导致染色质权风雅塑。EZH2看成PRC2复合物的催化亚基，是他泽司他的药理学靶点。在最近的一项篮子接洽中，通过免疫组织化学染色笃定肿瘤发扬出EZH2突变或SMARCB1或SMARCA4缺失的患者被选中摄取他泽司他挽救。在这项波及 20 名患者的张望中，别称被会诊患有非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的个体发扬出SMARCA4抒发缺失。天然未达到客不雅缓解率的主要绝顶（仅别称患者泄露部分缓解），但必须强调的是，SMARCA4抒发缺失的患者是对挽救有反应的患者。该患者摄取了 26 个周期的他泽司他挽救，很是于挽救时刻为 2 年。正在进行的临床张望也在接洽新的挽救决策。目下一项I/II期张望正在测试他泽司他与纳武利尤单抗（抗PD1）和伊匹木单抗（抗CTLA4）的组合，用于经免疫组织化学染色或分子接洽证实为SMARCA4缺失的患者（NCT05407441）。此外，一种新式SMARCA4/SMARCA2阻碍剂FHD-286正在一项I期剂量递加接洽中进行评估，用于晚期血液系统恶性肿瘤患者（NCT04891757）。天然这项接洽照实需要说明SMARCA4变异技能纳入，但其在晚期血液系统恶性肿瘤临床疗效方面的发现不错为针对实体瘤中的SMARCA4提供有价值的看法。

SMARCA4目下被归类为低外显率基因，可能被纳入好意思国国度详尽癌症采集指南（NCCN）的多基因检测中。此外，它未包含在“ACMG SF v3.2临床外显子组和基因组测序次要发现报告列表”中，该列表包含与医学上可行的疾病关系的基因。此列表的纳入圭臬是基于识别该基因中的变异是否不错导致胡闹或挽救扰乱。SMARCA4未出目下该列表中，这响应了其与遗传性癌症详尽征的关联尚未得到无为招供，这主淌若由于报告珍稀。尽管如斯，本文病例提供了一层字据，标明SMARCA4胚系致病变异可能在癌症易理性方面具有比目下公认的关联更无为的影响。它还强调了详尽基因组检测的临床服从。通过遗传商议加强早期检测和监测政策不错通过促进早期会诊和扰乱来改善后果。至极是关于年青女性患者，应看成挽救或监测政策的一部分绝对筹议生养智商保留取舍的利弊。

天然字据可能无法提供论断性本色，但接洽后果提供了令东谈主饱读吹的信息，即针对SMARCA4缺失可能是挽救这种至极具有侵袭性的癌症类型的有用形势。跟着DNA测序应用的束缚增加，瞻望SMARCA4缺失赘瘤的会诊将在将来一段时刻内愈增多见。遑急需要进一步接洽以探索靶向SMARCA4缺失的挽救后劲。此类接洽责任关于鼓动临床学问至关紧要，并有可能权贵改善具有这种基因变异的个体的挽救后果。此外，为了更好地了解SMARCA4变异与骨外尤因赘瘤之间的关联，需要在更大的群体中进行进一步考证。

参考文件：

Kang MC, Kong SY, Park SY, Park SY, Lee EG, Yoo CW, Kim YH开云kaiyun.com, Kim H, Choi W. Case report: Extraskeletal Ewing sarcoma with a germline pathogenic variant of SMARCA4. Front Oncol. 2024 Oct 8;14:1422605. doi: 10.3389/fonc.2024.1422605. PMID: 39439958; PMCID: PMC11493533.